İlaçlardan önce: GLP-1 nasıl bulundu?
Bu ilaçların arkasındaki fikir yüz yıldan eskidir. Kapsamlı bir hakemli derleme onu 1900’lerin başına götürür: ilk bağırsak hormonu sekretin 1902’de tanımlandı; 1929’da hayvanlarda kan şekerini düşüren bir bağırsak özütü bölümüne “inkretin” adı verildi [2]. 1960’larda kanda insülin ölçülebilir hâle gelince araştırmacılar, ağızdan alınan şekerin damardan verilen şekere göre çok daha fazla insülin salgılattığını gördü; buna inkretin etkisi dendi [2].
Tanımlanan ilk inkretin, 1969–1971 arasında GIP oldu [2]. GLP-1 ise gen çalışmalarından çıktı. 1980’lerin başında proglukagon geni önce fener balığında, sonra insan dahil memelilerde okununca glukagona benzeyen iki peptit ortaya çıktı ve GLP-1 ile GLP-2 adını aldı [2]. İnsan ve domuz bağırsağından elde edilen kısaltılmış bir GLP-1 biçiminin önce laboratuvar modellerinde, sonra insanlarda insülin salgısını artırdığı gösterildi [2]. GLP-1’in beyin ve pankreastaki reseptörlere bağlandığını anlatan ilk yayınlar 1987 ve 1988’de çıktı [3].
Doğal GLP-1’in ilaç olarak büyük bir kusuru vardı: kanda yalnız bir iki dakika dayanır, çünkü DPP-4 enzimi onu keser ve böbrekler temizler [2]. Bu tarihteki her ilaç, kendi yolunca bu soruna bir çözümdür.
“Initial U.S. Approval” satırını okumak
Her ABD prospektüsünde ürün adının altında bir yıl yazar. FDA bunun belirli bir markanın çıktığı yılı değil, yeni bir molekülün ilk onaylandığı yılı gösterdiğini açıklar; kendi örneği, molekülü 1996’da onaylandığı için satırında 1996 yazan bir statindir [1].
Bu yüzden Ozempic®, Wegovy® ve Rybelsus® prospektüslerinin hepsinde semaglutidin yılı olan 2017, Victoza® ve Saxenda®’da liraglutid için 2010 yazar. Zepbound® kuralı açıkça gösterir: Zepbound®’un kendisi Kasım 2023’te onaylandığı hâlde prospektüsünde tirzepatidin Mounjaro® olarak ilk onaylandığı yıl olan 2022 yazar [9][26].
Her molekülün ABD’deki ilk onayı
Tablo, her GLP-1 molekülü için Drugs@FDA’da kayıtlı ilk onay tarihini, bu yazıda adı geçen markaları ve onların kendi onay tarihlerini verir [6]. Yazının önceki sürümünün atladığı iki molekülü de içerir: albiglutid ve liksisenatid.
| İlk onay | Molekül | Markalar ve onay tarihleri | Form |
|---|---|---|---|
| 28 Nisan 2005 | eksenatid | Byetta® (2005); Bydureon® (Ocak 2012); Bydureon BCise® (Ekim 2017) | günde iki kez enjeksiyon; haftalık uzun salımlı enjeksiyon |
| 25 Ocak 2010 | liraglutid | Victoza® (2010); Saxenda® (Aralık 2014) | günde bir kez enjeksiyon |
| 15 Nisan 2014 | albiglutid | Tanzeum® (2014; şimdi piyasadan çekilmiş olarak listeli) | enjeksiyon |
| 18 Eylül 2014 | dulaglutid | Trulicity® (2014) | haftada bir enjeksiyon |
| 27 Temmuz 2016 | liksisenatid | Adlyxin® (2016) | günde bir kez enjeksiyon |
| 5 Aralık 2017 | semaglutid | Ozempic® (2017); Rybelsus® (Eylül 2019); Wegovy® (Haziran 2021); Wegovy® tablet (Aralık 2025); Ozempic® tablet (adı Ocak 2026’da onaylandı) | haftada bir enjeksiyon; günde bir tablet |
| 13 Mayıs 2022 | tirzepatid | Mounjaro® (2022); Zepbound® (Kasım 2023) | haftada bir enjeksiyon |
| 1 Nisan 2026 | orforglipron | Foundayo™ (2026) | günde bir tablet |
2005–2017: etkiyi uzatmak
Eksenatid, eksendin-4’ün sentetik bir kopyasıdır. 1992 tarihli bir laboratuvar çalışması bu 39 amino asitlik peptidi Gila canavarı (Heloderma suspectum) kertenkelesinin zehrinden ayrıştırdı [4]; Byetta® prospektüsü de eksenatidi hâlâ ilk kez bu kertenkelede tanımlanmış bir madde olarak anlatır [5]. GLP-1 derlemesi, eksendin-4’ün insan GLP-1’inden ikinci amino asitte ayrıldığını ve bunun onu DPP-4’ten koruduğunu açıklar [2]. Yine de Byetta® prospektüsü ortalama yarı ömrü 2,4 saat olarak verir; ürünün günde iki kez enjekte edilmesinin nedeni budur [5]. Bydureon® aynı molekülü deri altında mikrokürelerden oluşan bir depodan yavaşça salarak haftalık enjeksiyonu mümkün kıldı [2].
Liraglutid başka bir yol izledi. Geliştiricileri insan GLP-1 benzeri bir moleküle bir yağ asidi ekledi; böylece plazmanın en bol ve en kararlı proteinlerinden biri olan albümine geri dönüşlü biçimde bağlanıp dolaşımda daha uzun kalır [3]. Aynı derleme liraglutidin AB’de 2009’da, eksenatidin ABD onayından dört yıl sonra ruhsat aldığını belirtir [3]; FDA onu Ocak 2010’da tip 2 diyabet için Victoza®, Aralık 2014’te kilo yönetimi için Saxenda® olarak onayladı [6].
Dulaglutid (Trulicity®) 2014’te haftalık enjeksiyon olarak onaylandı; iki molekül daha, albiglutid (Tanzeum®) ve liksisenatid (Adlyxin®), 2014 ve 2016’da onay aldı [6]. Aralık 2017’de Ozempic® olarak onaylanan semaglutid, albümin yaklaşımının geliştirilmiş bir biçimini kullandı [3][6]. Wegovy® prospektüsüne göre insan GLP-1’iyle %94 dizi homolojisi taşır ve yarı ömrü yaklaşık bir haftadır [25].
2019–2023: tabletler, obezite ve ikinci bir hormon
FDA Eylül 2019’da Rybelsus®’u, yani tip 2 diyabette kan şekeri kontrolü için günde bir alınan semaglutid tableti onayladı [6]. Tabletler, prospektüslere göre semaglutidin emilimine yardım eden SNAC adlı bir emilim artırıcı içerir. Buna rağmen Wegovy® prospektüsü tablet dozunun yalnız yaklaşık %1–2’sinin kana geçtiğini, enjeksiyonda bu oranın %89 olduğunu tahmin eder [25].
Haziran 2021’de semaglutid üçüncü kez, Wegovy® adıyla, BKİ’si 30 ve üzeri ya da kiloyla ilişkili en az bir hastalıkla birlikte 27 ve üzeri olan yetişkinlerde kilo için onaylandı [19]. Aralık 2022’deki bir ek başvuru Wegovy®’yi obezitesi olan 12 yaş ve üzeri ergenlere genişletti [6].
Ardından tirzepatid ikinci bir hedef ekledi. Mounjaro® 13 Mayıs 2022’de diyabette kan şekeri kontrolünü iyileştirmek için onaylandı [7]; kardeş prospektüs tirzepatidi bir GIP reseptörü ve GLP-1 reseptörü agonisti olarak tanımlar [26]. Aynı molekül 8 Kasım 2023’te kilo için Zepbound® olarak onaylandı [9].
Yeni kullanımlar, 2020–2026
2020’den bu yana dönüm noktalarının çoğu, zaten var olan moleküllere eklenen yeni endikasyonlardır. Her biri kendi sonuç çalışmasına dayanır ve prospektüsün ilacın ne için olduğunu söyleyen kısmını değiştirir. Tablo, her biri bir FDA mektubundan ya da duyurusundan alınmış bir seçki verir.
| Tarih | İlaç | Ne eklendi? | Kaynak |
|---|---|---|---|
| 16 Ocak 2020 | Ozempic® | Kalp hastalığı tanısı olan tip 2 diyabetlilerde büyük kardiyovasküler olay riskini azaltma | Drugs@FDA mektubu [6] |
| 8 Mart 2024 | Wegovy® | Kalp hastalığı ile obezitesi ya da fazla kilosu olan yetişkinlerde kardiyovasküler ölüm, kalp krizi ve inme riskini azaltma | FDA basın duyurusu [10] |
| 20 Aralık 2024 | Zepbound® | Obezitesi olan yetişkinlerde orta ve ağır obstrüktif uyku apnesi; FDA bunu bu hastalar için ilk ilaç tedavisi olarak niteledi | FDA basın duyurusu [11] |
| 28 Ocak 2025 | Ozempic® | Kronik böbrek hastalığı olan tip 2 diyabetlilerde kalıcı eGFR düşüşü, son dönem böbrek hastalığı ve kardiyovasküler ölüm riskini azaltma | FDA mektubu [13] |
| 15 Ağustos 2025 | Wegovy® | Orta ve ileri fibrozlu MASH (ciddi bir yağlı karaciğer hastalığı), hızlandırılmış onayla | FDA duyurusu [12] |
| 17 Ekim 2025 | Rybelsus® | Yüksek riskli tip 2 diyabetlilerde büyük kardiyovasküler olay riskini azaltma; tip 1 diyabetle ilgili kullanım sınırlaması kaldırıldı | FDA mektubu [14] |
| 19 Aralık 2025 | Mounjaro® | Tip 2 diyabetli 10 yaş ve üzeri çocuklar | FDA mektubu [15] |
| 22 Aralık 2025 | Wegovy® tablet | Kilo azaltma ve kardiyovasküler riski düşürme için tablet ürün | FDA mektubu [16] |
| 27 Ağustos 2026 | Mounjaro® | Yüksek riskli tip 2 diyabetlilerde büyük kardiyovasküler olay riskini azaltma; dulaglutide karşı yapılan bir çalışmaya dayanarak | FDA mektubu [17] |
Kıtlıklar, magistral ürünler ve ilk jenerikler
Talep arzdan hızlı büyüdü. FDA kayıtları semaglutid ve tirzepatid enjeksiyonlarını 2022’den itibaren kıtlıkta gösterir [20]. Kurum tirzepatid kıtlığının bittiğini Ekim ayındaki bir kararı yeniden değerlendirdikten sonra 19 Aralık 2024’te, semaglutid kıtlığının bittiğini 21 Şubat 2025’te açıkladı [20]. Kıtlık durumu magistral (eczanede hazırlanan) ürünler açısından önemlidir, çünkü FDA kıtlığı biten bir ilacı genellikle piyasada bulunur sayar [20]. FDA 30 Nisan 2026’da klinik ihtiyaç bulmadığını belirterek semaglutid, tirzepatid ve liraglutidin dış kaynak tesislerinin kullanabileceği toplu etkin madde listesine alınmamasını önerdi [21]. Bu kuralları magistral GLP-1’ler yazısı anlatıyor.
Liraglutid bir istisnadır. 20 Ekim 2026’da FDA kıtlık veri tabanı liraglutid enjeksiyonu hâlâ “kıtlıkta” gösteriyordu; kayıt ilk kez 18 Temmuz 2023’te açılmıştı [22].
Aynı yıllar ilk jenerik GLP-1 ilaçlarını da getirdi: 19 Kasım 2024’te Byetta®’yı referans alan eksenatid, 23 Aralık 2024’te Victoza®’yı referans alan liraglutid ve 27 Ağustos 2025’te Saxenda®’yı referans alan liraglutid [23][24].
Piyasadan çekilen ya da çekilmekte olan markalar
Tarihin çıkışları da vardır. 20 Ekim 2026’da Drugs@FDA bütün Byetta®, Bydureon® ve Bydureon BCise® ürünlerini, ayrıca Tanzeum®’u piyasadan çekilmiş olarak listeliyordu [6]. Bir markanın çekilmesi molekülün de kaybolduğu anlamına gelmeyebilir: jenerik bir eksenatid onaylıdır [23].
Novo Nordisk’in FDA kıtlık veri tabanına girdiği kayıtlara göre iki değişiklik daha sürüyor. Rybelsus® 3, 7 ve 14 mg tabletlerin üretimi durduruluyor ve kayıt bunların yerini Ozempic® tabletin alacağını söylüyor; Saxenda® ise Ocak 2027’deki üretim sonuna kadar bulunabilir olarak listeleniyor [22]. FDA yeni Rybelsus® tablet formülasyonunun adının Ozempic® tablet olarak değiştirilmesini 30 Ocak 2026’da onaylamıştı [18]. Bu ürünlerden birini kullanıyorsanız neyin bulunabildiğini eczacınız söyleyebilir.
Prospektüsler dil değiştirir, bazı şeyleri de kaybeder
Her prospektüsün “Recent Major Changes” (son büyük değişiklikler) kutusu ana bölümlerdeki önemli değişiklikleri ay ve yılıyla listeler [1]. Bazı değişiklikler çıkarmadır. Wegovy® prospektüsü intihar davranışı ve düşüncesi uyarısını Ocak 2026’da kaldırılmış olarak gösterir; Zepbound® ve Saxenda® prospektüsleri aynı çıkarmayı 2026’da kaydeder [25][26][27]. Ekim 2025’teki Rybelsus® onayı da tip 1 diyabetle ilgili bir kullanım sınırlamasını kaldırdı [14].
Bir kilo ilacının ne için olduğunu anlatan cümle bile değişti. Wegovy® 2021’de, Zepbound® 2023’te “chronic weight management” (kronik kilo yönetimi) için onaylanmıştı [19][9]; güncel prospektüsler amacı fazla kiloyu azaltmak ve bu azalmayı uzun süre korumak diye tanımlar [25][26]. Birkaç yıllık bir GLP-1 bilgisi artık var olmayan bir prospektüsü anlatıyor olabilir; hekiminizin ve eczacınızın dayandığı her zaman güncel revizyondur.
Tarihin söylemedikleri
Eski bir molekül, yenisinden kendiliğinden daha iyi ya da daha kötü değildir. Her prospektüs kendi çalışmalarını, kendi katılımcılarında, plaseboya ya da başka bir ilaca karşı bildirir ve prospektüsler kendilerini sıralamaz. Uzun bir geçmiş, uzun vadeli her sorunun cevaplandığı anlamına da gelmez: MASH endikasyonu hâlâ 240 haftaya kadar süren bir çalışmaya bağlıdır [12].
Pratik ders şudur: okuduğunuz bilginin hangi molekül, hangi marka ve hangi revizyon tarihi hakkında olduğunu kontrol edin. Hangi ilacın, uygunsa, size uyduğuna hekiminiz karar verir.
Ozempic®, Wegovy®, Rybelsus®, Saxenda® ve Victoza®, Novo Nordisk A/S’nin tescilli ticari markalarıdır. Mounjaro®, Zepbound® ve Trulicity®, Eli Lilly and Company’nin tescilli ticari markaları; Foundayo™ ise ticari markasıdır. Byetta®, Bydureon® ve Bydureon BCise®, AstraZeneca şirketler grubunun ticari markalarıdır. Tanzeum®, GSK şirketler grubunun; Adlyxin® ise Sanofi’nin ticari markasıdır. PepLabo, Novo Nordisk, Eli Lilly and Company, AstraZeneca, GSK ya da Sanofi ile bağlantılı değildir ve onlar tarafından desteklenmez.