1. adım: keşif ve geliştirme
Araştırma laboratuvarda başlar. FDA yeni bir ilaca giden birkaç yol sayar: bir hastalığın işleyişine dair yeni bir kavrayış, çok sayıda molekülün taranması, mevcut tedavilerin beklenmedik etkileri ve yeni teknolojiler. Başta binlerce bileşik aday olabilir; ilk testlerden sonra ancak birkaçı umut verici görünür [1].
Bu birkaç aday için araştırmacılar vücudun bileşiği nasıl emdiğini, dağıttığını, parçaladığını ve attığını; nasıl etki ettiğini, en iyi dozu ve veriliş yolunu, yan etkilerini, farklı insan gruplarında nasıl davrandığını ve başka tedavilerle etkileşimini inceler [1].
2. adım: klinik öncesi araştırma
Bir ilaç insanlara verilmeden önce ciddi zarara yol açıp açamayacağının anlaşılması gerekir. Klinik öncesi çalışmalar FDA’nın iyi laboratuvar uygulamaları kurallarına göre in vitro (laboratuvarda) ve in vivo (hayvanlarda) yapılır. Genellikle büyük değildirler, ama doz ve toksisite hakkında ayrıntılı bilgi vermek zorundadırlar [2].
Klinik öncesi sonuçlar prospektüste kalıcı olarak yer alır. Örneğin Ozempic® prospektüsünün 13.1 bölümü fare ve sıçanlarda yapılan iki yıllık çalışmaları anlatır; GLP-1 prospektüslerindeki tiroid kutulu uyarısının nedeni bu kemirgen bulgularıdır [13].
3. adım: aşamalı klinik araştırma
İnsanlarda herhangi bir çalışmadan önce geliştirici; hayvan ve toksisite verilerini, üretim ayrıntılarını ve çalışma planlarını içeren bir Araştırma Amaçlı Yeni İlaç başvurusu (IND) yapar. FDA’nın bunu incelemek için 30 günü vardır; katılımcılar makul olmayan ya da ciddi bir riskle karşılaşacaksa klinik durdurma kararı verebilir. FDA bu kararların nadir olduğunu, daha çok bir çalışmanın nasıl iyileştirileceğine dair görüş bildirdiğini söyler [3]. FDA fazları şöyle tarif eder [3]:
- Faz 1: Birkaç ay boyunca 20 ila 100 sağlıklı gönüllü ya da hastalığı olan kişi; güvenlilik ve doz incelenir. İlaçların yaklaşık %70’i bir sonraki faza geçer.
- Faz 2: Birkaç aydan 2 yıla kadar, hastalığı olan birkaç yüz kişiye kadar; etkililik ve yan etkiler incelenir. Yaklaşık %33’ü ilerler.
- Faz 3: 1 ila 4 yıl boyunca 300 ila 3.000 gönüllü; yarar gösterilir ve advers reaksiyonlar izlenir. Bu daha büyük ve uzun çalışmaların nadir ya da uzun dönemli yan etkileri ortaya çıkarma olasılığı daha yüksektir. Yaklaşık %25–30’u ilerler.
- Faz 4: Onaydan sonra yapılan, birkaç bin kişilik çalışmalar.
Adlarıyla GLP-1 çalışmaları
Faz 3 çalışmalarının yer aldığı yer prospektüsün 14. bölümüdür. Mounjaro® prospektüsü kan şekeri etkisinin, tirzepatidi plasebo, semaglutid ve insülinlerle karşılaştıran ve SURPASS-1’den SURPASS-5’e kadar adlandırılan beş çalışmayla kanıtlandığını söyler [12]. Ozempic® prospektüsü kalp sonuçları için SUSTAIN 6’yı, böbrek sonuçları için FLOW’u anar [13].
FDA’ya göre bir geliştiricinin pazarlama onayına başvurabilmesi için iki büyük kontrollü çalışmadan yeterli veriye sahip olması gerekir [3]. Foundayo™ prospektüsü yetişkinlerde yapılmış iki adet 72 haftalık, randomize, plasebo kontrollü çalışmaya dayanır [15]. Prospektüs bu çalışmalarda orforglipronun araştırma amaçlı bir formülasyonunun kullanıldığını da not eder ve sonuçları piyasadaki tabletin eşdeğer dozlarıyla sunar [15].
4. adım: FDA incelemesi
Yeterli kanıt toplandığında şirket, FDA’nın bir ilacın “tüm hikâyesi” dediği Yeni İlaç Başvurusunu (NDA) yapar: laboratuvardan faz 3’e her çalışma, önerilen etiket, güvenlik güncellemeleri ve kullanım talimatları. FDA başvuruyu eksiksiz kabul ettiğinde inceleyicilerin karar vermek için 6 ila 10 ayı vardır [4].
Klinik verileri tıp uzmanları ve istatistikçiler, hayvan çalışmalarını farmakologlar inceler; FDA denetçileri de uydurulmuş ya da saklanmış veri olup olmadığına bakmak için çalışma merkezlerini ziyaret eder. Kanıtlar ilacın önerilen kullanım için işe yaradığını ve yeterince güvenli olduğunu gösterdiğinde FDA ve şirket prospektüsün metnini belirler [4]. Daha fazla değerlendirme gerektiren sorular olduğunda FDA, bir hasta temsilcisini de içeren bağımsız bir danışma kurulunun görüşünü isteyebilir [4].
Foundayo™ onay mektubu bu parçaları gerçek bir dosyada gösterir. Lilly’nin başvurusu 20 Ocak 2026’da alındı ve 1 Nisan 2026’da onaylandı; mektup, tartışılması gereken tartışmalı bir konu olmadığı için başvurunun danışma kuruluna gönderilmediğini belirtir [11]. Bu yazı için bakılan sayfalar incelemenin neden olağan süreden kısa sürdüğünü açıklamıyor.
FDA kayıtlarında GLP-1 ilaçlarının ilk onayları
Drugs@FDA her başvuruyu türü ve inceleme önceliğiyle listeler. “Yeni moleküler varlık”, ABD’de daha önce hiçbir biçimde pazarlanmamış bir etkin maddedir; diğer ilk onaylar yeni bir farmasötik form ya da ayrı başvuru olarak yapılmış yeni bir endikasyon olabilir [9][10]. Tablo, bu yazı için bakılan ilk onayları gösterir.
| Ürün (başvuru) | Onay | Başvuru türü | İnceleme |
|---|---|---|---|
| Ozempic® enjeksiyon (NDA 209637) | 5 Aralık 2017 | Yeni moleküler varlık | Standart [9] |
| Rybelsus® tablet (NDA 213051) | 20 Eylül 2019 | Yeni farmasötik form | Öncelikli [9] |
| Wegovy® enjeksiyon (NDA 215256) | 4 Haziran 2021 | Ayrı başvuru olarak yeni endikasyon | Öncelikli [9] |
| Mounjaro® (NDA 215866) | 13 Mayıs 2022 | Yeni moleküler varlık | Öncelikli [9] |
| Zepbound® (NDA 217806) | 8 Kasım 2023 | Ayrı başvuru olarak yeni endikasyon | Öncelikli [9] |
| Wegovy® tablet (NDA 218316) | 22 Aralık 2025 | Yeni farmasötik form | Standart [9] |
| Foundayo™ (NDA 220934) | 1 Nisan 2026 | Yeni moleküler varlık | Standart [9][11] |
Daha hızlı yollar ve koşullu onay
Öncelikli inceleme, FDA’nın onaylanırsa ciddi bir hastalığın tedavisinde güvenliliği ya da etkililiği belirgin biçimde artıracak başvurulara verdiği bir statüdür. Hedefi kararın 10 yerine 6 ayda verilmesidir; FDA bunun onayın bilimsel ya da tıbbi ölçütünü değiştirmediğini söyler [7].
Hızlandırılmış onay farklı işler. 1992’den beri, karşılanmamış ihtiyacı olan ciddi hastalıklara yönelik ilaçların, yararın kendisini beklemeden, klinik yararı öngördüğü düşünülen bir vekil sonlanım noktasıyla onaylanmasına izin verir; şirket yararı yine de doğrulamak zorundadır ve doğrulama çalışmaları başarısız olursa onay ya da endikasyon geri alınabilir veya değiştirilebilir [6]. Wegovy® prospektüsü, MASH endikasyonunun karaciğer hastalığı ve yaralanmadaki iyileşmeye dayanarak bu yolla verildiğini ve onayın sürmesinin bir doğrulama çalışmasına bağlı olabileceğini yazar [14].
Her prospektüsün Highlights sayfası bir Initial U.S. Approval (ABD’de ilk onay) yılı da gösterir. FDA bunun yeni moleküler varlığın ilk onaylandığı yıl olduğunu açıklar [8]: semaglutid için 2017, tirzepatid için 2022, orforglipron için 2026 [12][13][15].
5. adım: onaydan sonra
FDA, onay anında bir ilacın güvenliliği hakkında her şeyi bilmenin imkânsız olduğunu, bu yüzden tablonun yıllarca gelişmeye devam ettiğini söyler. Yeni bir formülasyon, etiket ya da güç gibi önemli değişiklikler ek başvuru gerektirir; FDA üretim tesislerini denetler, reklamları düzenler ve MedWatch üzerinden sorun bildirimlerini inceler [5][10].
FDA onayın koşulu olarak çalışma da isteyebilir. Foundayo™ mektubunda Pediatrik Araştırma Eşitliği Yasası kapsamında 6–17 yaş çocuklardaki çalışmaları erteledi; kendiliğinden yapılan bildirimlerin yetmeyeceğine karar vererek en az 15 yıl sürecek bir medüller tiroid karsinomu kayıt olgu serisini, gebelik çalışmalarını, bir emzirme çalışmasını, midede kalan içeriği ultrasonla ölçecek bir çalışmayı ve onay sırasında sürmekte olan ACHIEVE-4 çalışmasından kalp olayları ile karaciğer hasarı hakkında ek verileri içeren bir raporu şart koştu [11].
Prospektüsler iki yönde de değişir. Mounjaro® prospektüsü 2022’de yetişkinler için onaylandı; sonraki ek onaylar SURPASS-PEDS’e dayanarak tip 2 diyabetli 10 yaş ve üstü çocukları, tirzepatidi dulaglutidle karşılaştıran ve 13.299 yetişkinin katıldığı SURPASS-CVOT’a dayanarak da kardiyovasküler bir endikasyonu ekledi [12]. Wegovy® prospektüsünün Son Büyük Değişiklikler kutusu, intihar davranışı ve düşüncesi uyarısının 01/2026’da kaldırıldığını ve bir kalemin hastalar arasında asla paylaşılmamasına dair yeni bir uyarının 06/2026’da eklendiğini gösterir [14]. FDA bu kutuyu prospektüsün ana bölümlerindeki önemli son değişikliklerin kaydı olarak tanımlar [8].
Jenerik kopyalar ve geçici onay
Jenerik ilaç daha kısa bir yoldan geçer. Kısaltılmış Yeni İlaç Başvurusu (ANDA) denen başvurusu genellikle güvenlilik ve etkililik için yeni hayvan ya da insan çalışmaları gerektirmez; bunun yerine başvuru sahibi ürününün biyoeşdeğer olduğunu, yani orijinal ilaçla aynı biçimde davrandığını göstermek zorundadır [10].
Bir jenerik, orijinal ilacın patentleri ya da münhasırlık süreleri dolmadan hazırsa FDA geçici onay verebilir; bu onay, sorunlar çözülene kadar ürünün pazarlanmasına izin vermez [10]. Drugs@FDA semaglutid için böyle bir kayıt gösterir: 7 Nisan 2026’da üç güçteki jenerik bir semaglutid enjeksiyonuna verilmiş geçici onay [9]. Geçici onay, satın alınabilecek bir jenerik demek değildir.
Sizin yeriniz
Onay sonrası izlem kısmen ilaçları kullanan insanlara dayanır. Sağlık çalışanlarının yanında hastaların da yaptığı yan etki bildirimleri, yeni güvenlik bilgisinin prospektüse ulaşma yollarından biridir [5]. Bildirimin nasıl işlediğini MedWatch yazımız anlatıyor.
Mounjaro® ve Zepbound®, Eli Lilly and Company’nin tescilli ticari markaları, Foundayo™ ise ticari markasıdır. Ozempic®, Rybelsus® ve Wegovy®, Novo Nordisk A/S’nin tescilli ticari markalarıdır. PepLabo, Eli Lilly and Company ya da Novo Nordisk ile bağlantılı değildir ve onlar tarafından desteklenmez.