Peptit nedir?

Kısa tanım

Ulusal İnsan Genomu Araştırma Enstitüsü’nün (NHGRI) sözlüğü peptidi, peptit bağı denen kimyasal bağlarla tutunan, genellikle 2 ile 50 amino asitlik kısa bir zincir olarak tanımlar. Daha uzun, 51 ve üzeri amino asitlik zincir polipeptittir; hücrelerinizin yaptığı proteinler de bir ya da daha fazla polipeptitten kurulur ^[1].

Ulusal Kanser Enstitüsü sözlüğü daha geniş bakar: iki ya da daha fazla amino asit içeren her molekül peptittir; çok sayıda amino asit içerenlere polipeptit ya da protein denir ^[2]. Yani sınır bir doğa yasası değil, bir uzlaşmadır. Tüm tanımların ortak noktası zincir fikridir.

Amino asitler: zincirin halkaları

MedlinePlus amino asitleri, birleşerek proteinleri oluşturan moleküller olarak tanımlar. Besinlerdeki proteini sindirdiğinizde protein yeniden amino asitlere ayrılır; vücut bunları büyüme, onarım ve başka birçok iş için kendi proteinlerini yapmakta kullanır ^[3].

Dokuz amino asit “temel” (esansiyel) sayılır, çünkü vücut onları yapamaz ve besinlerden gelmeleri gerekir: histidin, izolösin, lösin, lizin, metiyonin, fenilalanin, treonin, triptofan ve valin. Alanin, glisin ve prolin gibi diğerlerini vücut kendisi yapabilir; MedlinePlus arginin ve glutamin gibi bazılarını hastalık ve stres dönemlerinde “koşullu temel” sayar ^[3]. Her peptide kimliğini veren, zincirdeki amino asitlerin sırasıdır.

Vücudunuzun zaten yaptığı peptitler

Birçok hormon peptittir. GLP-1 (glukagon benzeri peptit-1) ve GIP (glukoza bağımlı insülinotropik polipeptit) bunu adlarında taşır; ikisi de yemekten sonra bağırsaktan salgılanır. Amilin, pankreasın beta hücrelerinde yapılan bir peptit hormonudur ^[8]. Onaylı ilaçların prospektüsleri GLP-2’yi ve büyüme hormonu salgılatıcı faktörü (GRF) de ürünlerinin taklit ettiği doğal peptitler olarak anlatır ^[9][10].

Doğal peptit hormonları çoğu zaman kısa ömürlüdür. Saxenda® prospektüsüne göre doğal GLP-1 kanda yalnızca 1,5 ile 2 dakika kalır, çünkü DPP-4 ve nötral endopeptidaz adlı enzimler onu parçalar ^[6]. Peptit ilaçlarının arkasındaki emeğin büyük kısmı, bir hormonu işe yarayacak kadar uzun dayandırmaktır.

Peptit ilaçları ne uzunlukta?

Her prospektüsün tanım bölümü molekülün büyüklüğünü verir. Bazıları amino asit sayısını yazar, bazıları yalnızca dalton (Da) ya da gram/mol cinsinden molekül ağırlığını.

Bir hormon nasıl ilaca dönüşür?

Prospektüsler yaygın yöntemleri gösterir. Semaglutidin 8. konumdaki amino asidi DPP-4’e dayanması için değiştirilmiş, 26. konumuna da kandaki albümine bağlanması için bir yağ asidi zinciri eklenmiştir ^[4]. Liraglutidin 26. konumunda 16 karbonlu bir yağ asidi (palmitik asit) ^[6], tirzepatidde ise 20 karbonlu bir yağ diasidi bulunur ^[7]. Pramlintid insan amilininden üç konumda ayrılır; buralarda özgün amino asitlerin yerinde prolin vardır ^[8].

Üretim biçimi de değişir. Prospektüslere göre semaglutidin omurgası maya fermantasyonuyla, liraglutid mayada rekombinant DNA ile, teduglutid değiştirilmiş E. coli bakterisiyle, tesamorelin ve pramlintid ise sentetik olarak üretilir ^{[4][6][9][10][8]}.

Bu eski bir alandır. Nature Reviews Drug Discovery’de 2021’de yayımlanan bir derleme, insülinin kullanıma girmesinden bu yana diyabetten osteoporoza, HIV enfeksiyonundan kronik ağrıya uzanan hastalıklarda 80’den fazla peptit ilacının piyasaya çıktığını saydı ^[14]. Bu, sistematik bir sayım değil, peptit kimyacılarının anlatı biçimindeki bir değerlendirmesidir.

Peptit mi protein mi: düzenleyici sınır

Sözlükler sınırı esnek bırakabilir; bir düzenleyici bırakamaz. FDA peptitleri 40 ya da daha az amino asitten oluşan polimerler olarak tanımlar; 23 Mart 2020’den beri protein sayılan daha uzun zincirler biyolojik ürün olarak düzenlenir ^[11]. Bu ölçüyle teduglutid, pramlintid ve tirzepatid peptittir.

Tesamorelin sınırın hemen üstünde ne olduğunu gösterir. Prospektüsü 44 amino asit tanımlar ^[10]; FDA’nın kendi kaydı da eski yeni ilaç başvurusunun 23 Mart 2020’de biyolojik ürün ruhsatı sayıldığını yazar ^[12]. Bu sınırı ve insülini onaylı peptit ilaçları yazımız ayrıntılı anlatıyor.

Peptit ilaçları neden çoğunlukla enjekte edilir?

Vücut bir peptit ilacına da diğer proteinlere davrandığı gibi davranır: onu keser. Semaglutid ve tirzepatid prospektüsleri ikisinin de peptit omurgasının bölünmesiyle yıkıldığını söyler; Gattex® prospektüsü de teduglutidin küçük peptitlere ve amino asitlere ayrılmasını bekler ^[4][7][9].

Bu yüzden yutulan peptidin çoğu boşa gider. Wegovy® prospektüsüne göre deri altına enjekte edilen semaglutidin mutlak biyoyararlanımı %89’dur; tablet olarak ise SNAC adlı bir emilim artırıcı eklenmesine rağmen yaklaşık %1 ile %2’dir ^[5]. Yukarıdaki tablodaki ilaçların neredeyse hepsinin enjeksiyon olması ve semaglutid tabletlerinin sıkı talimatlarla gelmesi bundandır.

Bir kimya sözcüğü, onay değil

Bir şeye peptit demek neyden yapıldığını söyler; test edilip edilmediği ya da onaylanıp onaylanmadığı hakkında hiçbir şey söylemez. Tablodaki her ilaç, kullanımını, dozunu ve uyarılarını belirleyen bir prospektüsle FDA tarafından onaylandı; ama onay bir ürünün hâlâ satıldığını garanti etmez: Symlin® sunumları artık üretimden kalkmış olarak listelenir ^[13]. Örneğin Egrifta SV® yalnızca HIV’li ve lipodistrofisi olan yetişkinlerde fazla karın yağını azaltmak için onaylıdır ^[10].

“Araştırma peptidi” olarak satılan ürünlerin böyle bir prospektüsü yoktur. FDA, “araştırma amaçlı” ya da “insan kullanımı için değildir” diye yanlış etiketlenip doz talimatıyla doğrudan tüketiciye satılan onaysız peptit ilaçları için şirketleri uyarmıştır ^[15]. Düzenleyici durumlarını anlatan yazı bunu daha ayrıntılı açıklıyor.

Ozempic®, Wegovy® ve Saxenda®, Novo Nordisk A/S’nin; Mounjaro® ve Zepbound®, Eli Lilly and Company’nin tescilli ticari markalarıdır. Symlin® AstraZeneca şirketler grubunun, Gattex® Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc.’in, Egrifta SV® Theratechnologies Inc.’in tescilli ticari markasıdır. PepLabo bu şirketlerin hiçbiriyle bağlantılı değildir ve onlar tarafından desteklenmez.