Tirzepatid nasıl etki eder?

İki bağırsak hormonu: GIP ve GLP-1

Yemekten sonra bağırsak, vücudun öğünü işlemesine yardım eden hormonlar salgılar. Bunlardan ikisi GIP (glukoza bağımlı insülinotropik polipeptit) ve GLP-1’dir (glukagon benzeri peptit-1). Avrupa İlaç Ajansı’nın Mounjaro® özeti, ikisini de pankreas ve beyin gibi yerlerdeki reseptörlere bağlanan bağırsak hormonları olarak tanımlar ^[4].

Bu ailedeki ilaçların çoğu yalnız GLP-1 reseptörüne etki eder. Tirzepatid farklıdır: Mounjaro® prospektüsü onu GIP reseptörü ve GLP-1 reseptörü agonisti olarak tanımlar. Doğal hormonların kullandığı bu iki reseptöre seçici olarak bağlanır ve ikisini de etkinleştirir ^[1].

Molekül neye benziyor?

Prospektüsün tanım bölümüne göre tirzepatid, GIP dizisi temel alınarak oluşturulmuştur. Bazı kısımları bilinçli olarak değiştirilmiştir: 2. ve 13. konumlarda aminoizobütirik asit adlı alışılmadık bir amino asit bulunur, zincir bir amid grubuyla biter ve 20. konumdaki lizine bir bağlayıcı üzerinden 20 karbonlu bir yağ diasidi eklenmiştir ^[1].

Prospektüs molekül ağırlığını 4813,53 dalton olarak verir; bu, bir ilaç için oldukça büyük bir moleküldür. Deri altına enjeksiyon için berrak, renksiz ile hafif sarı arası bir çözelti olarak sunulur ^[1]. Avrupa ürün bilgisi zincirde 39 amino asit sayar ^[5].

Bileşiğin ilk yayımlanan tanımında, o zamanki kod adıyla LY3298176, Lilly araştırmacıları onu deri altına haftada bir enjeksiyon için tasarlanmış, yağ asidiyle değiştirilmiş bir peptit olarak sundu; sağlıklı gönüllülerde ve tip 2 diyabetlilerde yapılan faz 1 verileri haftalık kullanımı destekledi ^[7].

İki reseptör, eşit olmayan bir kullanım

İki reseptöre etki etmek, ikisine aynı biçimde etki etmek demek değildir. Avrupa ürün bilgisi tirzepatidi doğal hormonlarla karşılaştırır: GIP reseptöründeki etkinliği doğal GIP’inkine denktir, GLP-1 reseptöründe ise vücudun kendi GLP-1’inden zayıftır ^[5].

2020’de, ekibinin büyük kısmı Lilly çalışanlarından oluşan bir laboratuvar çalışması, klinik çalışmalarda kullanılan dozlarda tirzepatidin her reseptörün ne kadarını meşgul ettiğini hesapladı. GIP reseptörünün GLP-1 reseptöründen daha fazla kullanıldığını buldu; yazarlar bunu dengesiz bir profil diye adlandırır. GLP-1 reseptöründe tirzepatid bir sinyal yolunu (cAMP) ötekine (β-arrestin çağrılması) tercih etti ve reseptörleri hücre içine GLP-1’den daha az çekti ^[6].

Pankreas adacık hücrelerinde β-arrestin 1, GLP-1’e verilen insülin yanıtını sınırladı ama tirzepatide verileni sınırlamadı; yazarlar bu yanlılığın insülin üzerindeki etkiye katkı yapabileceğini öne sürer ^[6]. Bunlar hücre ve doku deneyleridir: bir mekanizmayı anlatırlar, tek bir hastanın ne fark edeceğini değil.

İştah ve kalori alımı

Zepbound® prospektüsü, GLP-1’in iştahın ve kalori alımının fizyolojik bir düzenleyicisi olduğunu, klinik dışı çalışmaların ise GIP’in eklenmesinin besin alımının düzenlenmesine ayrıca katkı sağlayabileceğini düşündürdüğünü söyler. İki hormonun reseptörleri de beyinde iştahla ilgili bölgelerde bulunur; hayvan çalışmalarında tirzepatidin bu bölgelerdeki sinir hücrelerine ulaşıp onları etkinleştirdiği görülmüştür ^[2].

İnsanlarda tirzepatid prospektüse göre kalori alımını azaltır ve bu etki büyük olasılıkla iştah üzerindendir. Vücut ağırlığını yağsız kütleden çok yağ kütlesi kaybıyla düşürür. Klinik çalışma sonuçları grup ortalamasıdır; katılımcılar kalorisi azaltılmış beslenme ve daha fazla fiziksel etkinliği de birlikte uygulamıştır ^[2].

Avrupa metni klinik çalışmalardan ayrıntı ekler: tirzepatid tokluk ve doygunluk hissini artırdı, açlığı azalttı, aşerme şiddetini ve çok şekerli ya da yağlı yiyeceklere yönelimi düşürdü ^[5]. Farelerde ilk Lilly çalışması, vücut ağırlığında ve besin alımında tek başına bir GLP-1 reseptör agonistinden daha büyük düşüşler buldu ^[7].

İnsülin, glukagon ve kan şekeri

Mounjaro® prospektüsüne göre tirzepatid, insülin salgısının hem birinci hem ikinci evresini güçlendirir ve glukagonu azaltır; ikisi de glukoza bağımlı biçimdedir. Yani insüline yönelik etki en çok kan şekeri yüksekken ortaya çıkar. 28 haftalık bir klemp çalışması insüline duyarlılığın da arttığını göstermiştir ^[1].

Prospektüs, 28 hafta sonunda 15 mg dozun açlık glukagonunu %28, karışık bir öğün sonrasındaki glukagonu %43 azalttığını, plaseboda ise değişiklik olmadığını bildirir. Prospektüsler yine de tirzepatidin insülinle ya da sülfonilüre gibi ilaçlarla birlikte kullanılmasının düşük kan şekeri riskini artırabileceğini belirtir; hekiminiz bu ilaçları ayarlayabilir ^[1][2].

Prospektüsler neyi ölçtü?

Tablo ölçülen etkileri, her sayının geçtiği bölümle birlikte tek yerde toplar. Sonuçlar insan gruplarında yapılan çalışmalardan gelir; insülin ve glukagon sonuçlarında katılımcıların çoğu tip 2 diyabetliydi.

Daha yavaş mide boşalması, en çok başta

Tirzepatid mide boşalmasını geciktirir. İki prospektüs de önemli bir ayrıntı ekler: gecikme ilk dozdan sonra en büyüktür ve zamanla azalır ^[1][2]. Mounjaro® prospektüsünde anlatılan bir çalışmada ilk 5 mg doz, ağızdan alınan parasetamolün en yüksek kan düzeyini yarıya indirmiş, 4. haftada ise anlamlı bir etki kalmamıştır; Zepbound® prospektüsü %55’lik bir düşüş ve 15 mg ile 6. haftada anlamlı etki kalmadığını bildirir ^[1][2].

Prospektüslerin doğum kontrol haplarından söz etmesinin nedeni budur. Yavaşlayan boşalma bu hapların etkisini azaltabileceği için, prospektüsler hap kullananları tedavinin ilk dört haftasında ve her doz basamağından sonraki dört hafta boyunca yutulmayan bir korunma yöntemine ya da hapın yanında prezervatife yönlendirir. Bunun size nasıl uyacağını hekiminiz açıklar ^[1][2]. Prospektüsteki çalışmada tek bir 5 mg doz, haptaki hormonların tepe düzeylerini %55 ile %66, toplam maruziyetlerini ise yaklaşık beşte bir oranında düşürdü ^[1].

Aynı zamanlama başka tabletler için de önemlidir. Yalnızca belirli bir kan düzeyinin üstünde işe yarayan ya da varfarin gibi güvenli aralığı dar olan ilaçlar için prospektüsler, tirzepatid kullanılırken hekimin daha yakından izlemesini ister ^[1][2].

Neden haftada bir?

20 karbonlu yağ diasidi, tirzepatidin kandaki ana protein olan albümine bağlanmasını sağlar; prospektüse göre yaklaşık %99’u bağlıdır ve bu yarı ömrü uzatır. Mounjaro® prospektüsü eliminasyon yarı ömrünü yaklaşık 5 gün, Zepbound® prospektüsü ise fazla kilolu ya da obez kişilerde yaklaşık 5–6 gün olarak verir ^[1][2].

Enjeksiyondan sonra kandaki en yüksek düzeye 8 ile 72 saat içinde ulaşılır; Zepbound® prospektüsünde ortanca süre 24 saattir. Haftalık kullanımda düzey yaklaşık 4 hafta sonra kararlı bir örüntüye oturur. Karın, uyluk ya da üst kola yapılan enjeksiyonlar benzer düzeyler vermiştir ^[1][2].

Vücut tirzepatidi peptit zincirini keserek, yağ asidini kısaltarak ve amid grubunu ayırarak parçalar; idrarda ya da dışkıda bozulmamış ilaç bulunmadı ^[1]. Son evre böbrek hastalığı dahil böbrek ya da karaciğer yetmezliği ilacın işlenişini değiştirmedi ve iki prospektüs de bunlar için doz ayarı vermez; ancak mide yan etkileri sıvı kaybına yol açabilecek kişilerde böbreklerin kontrol edilmesini isterler ^[1][2].

Uzun yarı ömür, ilacın son enjeksiyondan sonra da bir süre vücutta kalması demektir. Avrupa metni bu nedenle planlanan bir gebelikten en az bir ay önce bırakılmasını söyler; ABD prospektüsü de doz aşımından sonra kişinin ne kadar izleneceğini anlatırken yaklaşık beş günlük yarı ömrü hesaba katar ^[1][5].

Tek molekül, ABD’de iki prospektüs

• Mounjaro®; diyet ve egzersizle birlikte, tip 2 diyabetli yetişkinlerde ve 10 yaş ve üzeri çocuklarda kan şekeri kontrolünü iyileştirmek ve yüksek risk taşıyan tip 2 diyabetli yetişkinlerde büyük kardiyovasküler olay riskini azaltmak için onaylıdır ^[1].
• Zepbound®; kalorisi azaltılmış beslenme ve daha fazla etkinlikle birlikte, obez ya da en az bir kiloya bağlı sağlık sorunu olan fazla kilolu yetişkinlerde kilo azaltma ve uzun süreli koruma için ve obez yetişkinlerde orta ile ağır obstrüktif uyku apnesinin tedavisi için onaylıdır ^[2].
• Zepbound® prospektüsü, başka tirzepatid ürünleriyle ya da herhangi bir GLP-1 reseptör agonistiyle birlikte kullanılmasının önerilmediğini belirtir ^[2].
• Avrupa Birliği’nde EMA özeti, tek bir Mounjaro® ruhsatının hem tip 2 diyabeti hem kilo yönetimini kapsadığını gösterir. Onaylı kullanımlar ülkeden ülkeye değişir ^[4].

Hekiminize yarayan notlar tutmak

Mide üzerindeki etki başta en güçlü olduğu için pek çok kişi en büyük değişikliği ilk haftalarda ve her doz basamağından sonra fark eder. Her haftalık dozun yanına iştah, öğünler, mide belirtileri ve kilo yazmak, belirsiz hatıraları hekiminizin okuyabileceği bir kayda dönüştürür.

Mounjaro® ve Zepbound®, Eli Lilly and Company’nin tescilli ticari markalarıdır. PepLabo, Eli Lilly and Company ile bağlantılı değildir ve onun tarafından desteklenmez.