İki çalışma, iki ad
Prospektüs bunlara Çalışma 1 (NCT05869903) ve Çalışma 2 (NCT05872620) der. ABD’nin kamuya açık çalışma kaydı ClinicalTrials.gov’da Eli Lilly and Company bunları ATTAIN-1 ve ATTAIN-2 adlı faz 3 çalışmaları olarak listeler [1][2][3].
Prospektüs teknik bir not da ekler: Çalışmalarda orforglipronun araştırma aşamasındaki bir formülasyonu kullanıldı ve sonuçlar günde bir kez alınan eşdeğer Foundayo™ dozları olarak gösterildi. Tablolarda 5,5 mg, 9 mg ve 17,2 mg yazmasının nedeni budur [1].
Aynı çalışma, iki ayrı sayı dizisi
Yayımlanmış ATTAIN-1 makalesini prospektüsün yanında okursanız dozlar ve bazı rakamlar farklı görünür. Makale çalışma dozlarını 6, 12 ve 36 mg olarak verir; prospektüs bunları Foundayo™ tablet güçlerine çevirir. Daha sonraki ACHIEVE-4 çalışmasının özeti en yüksek doz için eşdeğerliği açıkça yazar: 36 mg kapsül, 17,2 mg tablete karşılık gelir [1][4][11].
| Ölçüt | ABD prospektüsü (Foundayo™ dozları) [1] | NEJM makalesi (çalışma dozları) [4] |
|---|---|---|
| Dozlar | 5,5, 9 ve 17,2 mg | 6, 12 ve 36 mg |
| Ortalama kilo değişimi | −%7,4, −%8,3, −%11,1; plasebo −%2,1 | −%7,5, −%8,4, −%11,2; plasebo −%2,1 |
| En az %10 kayıp, en yüksek doz | %54,5; plasebo %13 | %54,6; plasebo %12,9 |
| En az %20 kayıp, en yüksek doz | %18,4; plasebo %2,9 | %18,4; plasebo %2,8 |
| Yan etki yüzünden bırakma | Çalışma 1 ve 2’de toplam %8; plasebo %3 | Doza göre %5,3–10,3; plasebo %2,7 |
Çalışmalar nasıl kuruldu?
İkisi de randomize ve çift kördü ve bir plasebo grubu vardı. Çalışma 1’de kişiler üç doza ve plaseboya 3:3:3:4 oranında, Çalışma 2’de 1:1:1:2 oranında ayrıldı. Dozlar, prospektüsün 2.1. bölümündeki gibi adım adım artırıldı [1].
Plasebo alanlar dahil her katılımcı standart yaşam tarzı desteği aldı: kalorisi azaltılmış beslenme önerisi ve haftada en az 150 dakika önerilen fiziksel etkinlik danışmanlığı. Ana sonuç, başlangıçtan 72. haftaya vücut ağırlığındaki ortalama yüzde değişimdi [1].
Kimler alındı?
- Çalışma 1: BKİ’si 30 ya da üzeri olan ya da 27 ile 30’un altı arasında olup yüksek tansiyon ya da uyku apnesi gibi kiloya bağlı bir durumu bulunan yetişkinler. Tip 2 diyabetliler alınmadı. Ortalama yaş 45, %64’ü kadın, ortalama kilo 103,2 kg [1].
- Çalışma 2: BKİ’si 27 ya da üzeri olan, HbA1c’si %7 ile %10 arasındaki tip 2 diyabetli yetişkinler. DPP-4 inhibitörü, GLP-1 reseptör agonisti ya da insülin gibi enjeksiyonla verilen kan şekeri düşürücü kullananlar alınmadı. Ortalama yaş 57, %47’si kadın, ortalama kilo 101,4 kg, ortalama HbA1c %8; %11’inde diyabetik göz hastalığı vardı [1].
Ortalamanın ötesi
72. haftada 17,2 mg’deki ortalama kilo değişimi Çalışma 1’de plasebodaki −%2,1’e karşı −%11,1, Çalışma 2’de −%2,5’e karşı −%9,6 idi. Prospektüs kilonun yaş, cinsiyet, ırk, etnik köken, başlangıç BKİ’si ya da kan şekeri durumundan bağımsız olarak düştüğünü ekler [1].
Ortalamalar geniş bir dağılımı gizler; bu yüzden prospektüs belirli eşikleri geçen kişilerin oranını da sayar. Tablo en yüksek dozu gösteriyor; örneğin Çalışma 1’de 5,5 mg alanların %32,5’i en az %10 kilo verdi [1]. Prospektüs, yüksek eşiklerdeki karşılaştırmaların bir kısmını çoklu karşılaştırmaya göre düzeltilmemiş olarak işaretler; bunları resmî bulgu değil, destekleyici bilgi olarak okuyun.
| Kaybedilen kilo | Çalışma 1: plasebo | Çalışma 1: 17,2 mg | Çalışma 2: plasebo | Çalışma 2: 17,2 mg |
|---|---|---|---|---|
| En az %5 | %26,8 | %71,5 | %26,8 | %67 |
| En az %10 | %13 | %54,5 | %9,2 | %45,6 |
| En az %15 | %6 | %35,9 | %3,1 | %25,9 |
| En az %20 | %2,9 | %18,4 | %0,7 | %10,8 |
Kümülatif grafiği okumak
Şekil 3 ve 4, olası her kilo değişimi için her grubun ne kadarının en az o kadarına ulaştığını gösterir. Prospektüs okumayı bir örnekle anlatır: Çalışma 1’de −%10’da dikey bir çizgi çekerseniz, çizgi 17,2 mg eğrisini yaklaşık %55’te, plasebo eğrisini yaklaşık %13’te keser [1].
Buradan çıkan asıl ders şu: Aynı dozu alan kişiler çok farklı noktalara vardı; plasebo alan bazı kişiler de kayda değer kilo verdi. İki çalışma da tek bir kişinin ne kadar kilo vereceğini söylemez.
Erken bırakanlar ve eksik ölçümler
Herkes çalışma ilacına devam etmedi. Çalışma 1’de Foundayo™ alanların %22–24’ü ilacı bıraktı; plaseboda bu oran %30’du. Çalışma 2’de oranlar %20’ye karşı %19–22 idi [1].
Sonuçlar randomize edilen herkesi sayar (tedavi amacına göre analiz). 72. hafta kilosu Çalışma 1’de plasebo grubunun %24’ünde, doz gruplarının %14–16’sında; Çalışma 2’de %13’ünde ve %7–13’ünde eksikti. Eksik değerler, ilacı bıraktıktan sonra da tartılmaya devam edenler dahil aynı gruptaki kişilerin verisinden istatistiksel olarak tahmin edildi [1]. Bu standart bir uygulamadır, ama her sayıyı bir tahmin olarak okumak için bir nedendir.
Diğer ölçümler
Prospektüsün Tablo 7’si kilo dışındaki değişimleri verir. Aşağıdaki satırlar en yüksek doz içindir; prospektüs tansiyon, nabız ve kan yağı sonuçlarını çoklu karşılaştırmaya göre düzeltilmemiş olarak işaretler [1].
| Ölçüt | Çalışma 1: plasebo | Çalışma 1: 17,2 mg | Çalışma 2: plasebo | Çalışma 2: 17,2 mg |
|---|---|---|---|---|
| Bel çevresi (cm) | −3,1 | −10 | −2,8 | −8,3 |
| Büyük tansiyon (mm Hg) | −1,4 | −6,4 | −1,5 | −4,6 |
| Nabız (dakikada atım) | +0,6 | +4,6 | +0,4 | +3,6 |
| HbA1c (yüzde puan) | −0,1 | −0,3 | −0,4 | −1,7 |
| HDL dışı kolesterol (%) | −2 | −7,7 | −3 | −9,7 |
Birleştirilmiş çalışmalarda güvenlilik
Prospektüs güvenlilik için iki çalışmayı birleştirir; Foundayo™ alan 3.155 kişiyi kapsar. Yan etkiler kişilerin %8’inin bırakmasına yol açtı, plaseboda %3; herhangi bir sindirim etkisi doza göre %60–69’u etkiledi, plaseboda %37, ve %3–6’sının bırakmasına neden oldu, plaseboda %0,7 [1]. Sindirim etkisi yaşayanların %60’ı bunu hafif, %36’sı orta, %4’ü ağır olarak niteledi [1].
Daha seyrek bulgular arasında, kurulca doğrulanmış akut pankreatit Foundayo™ alan 6 kişide, plaseboda 1 kişide ve safra taşı %0,7’ye karşı %1 oranında yer alır [1]. Belirti sayfalarımız yan etkileri tek tek ele alıyor.
Daha geniş çalışma programı
Orforglipronun başka birçok çalışması hakemli makale olarak yayımlandı. Çoğu dozları tablet gücü olarak değil, 3, 12 ya da 36 mg gibi araştırma formülasyonu dozları olarak verir ve hiçbiri ABD prospektüsünde anlatılmaz. Tablo her birini kendi özetinden özetler.
| Çalışma | Kimler, ne kadar süre | Neyle karşılaştırıldı | Tasarım | Özetteki ana sonuç |
|---|---|---|---|---|
| Faz 2, obezite [6] | Diyabeti olmayan, obez ya da fazla kilolu 272 yetişkin; 36 hafta | Plasebo | Çift kör, doz bulma | 36. haftada kilo −%9,4 ile −%14,7 arası; plaseboda −%2,3 |
| ACHIEVE-1 [7] | Yalnız beslenme ve egzersizle izlenen erken tip 2 diyabetli 559 yetişkin; 40 hafta | Plasebo | Çift kör | HbA1c −1,24 ile −1,48 puan, plaseboda −0,41; kilo −%4,5 ile −%7,6, plaseboda −%1,7 |
| ACHIEVE-2 [8] | Metformin kullanan tip 2 diyabetli 962 yetişkin; 40 hafta | Dapagliflozin 10 mg | Açık etiketli, orforglipron dozu kör | HbA1c −1,23 ile −1,56 puan, karşılaştırmada −0,81; çalışma ilacını bırakma %15–20, karşılaştırmada %6 |
| ACHIEVE-3 [9][10] | Metformin kullanan tip 2 diyabetli 1.698 yetişkin; 52 hafta | Ağızdan semaglutid 7 ya da 14 mg | Açık etiketli | HbA1c −1,71 ve −1,91 puan, karşılaştırmada −1,23 ve −1,47; tedavi süresince kilo −%6,7 ve −%9,2, karşılaştırmada −%3,7 ve −%5,3 |
| ACHIEVE-4 [11] | Kalp ya da böbrek hastalığı olan tip 2 diyabetli 2.749 yetişkin; ortanca 2 yıl | İnsülin glarjin | Açık etiketli, olay güdümlü | Büyük kardiyovasküler olay %4,2’ye karşı %5,0, tehlike oranı 0,84; aşağı olmama sınırını karşıladı |
| ACHIEVE-5 [12] | İnsülin glarjin kullanan tip 2 diyabetli 546 yetişkin; 40 hafta | Plasebo | Çift kör | HbA1c −1,58 ile −1,88 puan, plaseboda −0,79 |
| ATTAIN-MAINTAIN [13] | Tirzepatid ya da semaglutid iğnesiyle kilo vermiş 376 yetişkin; 52 hafta | Plasebo | Çift kör, faz 3b | Kilosu sabitlenmiş olanlar önceki kaybın %74,7’sini (tirzepatid sonrası) ve %79,3’ünü (semaglutid sonrası) korudu; plaseboda %49,2 ve %37,6 |
Bu çalışmalar nasıl okunmalı?
- Grup sonuçları: yukarıdaki her rakam bir grubun ortalaması ya da payıdır; hiçbiri tek bir kişinin ne kadar kilo vereceğini ya da kan şekerinin nasıl değişeceğini öngörmez [1].
- Açık etiketli tasarımlar: ACHIEVE-2, ACHIEVE-3 ve ACHIEVE-4’te katılımcılar hangi ilacı aldıklarını biliyordu; bu en çok bildirilen yan etkiler için önemlidir [8][9][11].
- Karşılaştırma ilaçları: ACHIEVE-3, ağızdan semaglutidi kilo yönetimi dozunda değil, 7 mg ve 14 mg’lık diyabet dozlarında kullandı; kayıttaki kilo rakamı yalnız çalışma ilacının kullanıldığı süreyi sayar [9][10]. Burada listelenen çalışmaların hiçbiri orforglipronu bir kilo yönetimi iğnesiyle karşılaştırmaz.
- Fayda değil güvenlilik: ACHIEVE-4, insülin glarjine göre fazladan kardiyovasküler riski dışlamak için kuruldu; orforglipronun bu riski düşürdüğünü göstermek için değil [11].
- Koruma: ATTAIN-MAINTAIN’de iğneye devam eden bir grup yoktu ve çalışma bir yıl sürdü; yazarları ikisini de sınırlılık olarak sayar [13].
- Alt gruplar: ATTAIN-1 ve ATTAIN-2’deki 65 yaş ve üzeri 616 kişinin post hoc analizi, daha gençlere benzer kilo değişimleri buldu; post hoc analizler betimler, kanıtlamaz [14]. 11.220 katılımcılı yedi faz 3 çalışmasının birleştirilmiş analizi, ilaca bağlı karaciğer hasarı ölçütlerini karşılayan bir olgu bulmadı [15].
Foundayo™, Eli Lilly and Company’nin ticari markasıdır. PepLabo, Eli Lilly and Company ile bağlantılı değildir ve onun tarafından desteklenmez.